Tomado de Medscape Rheumatology

Introducción

Diapositiva 1. Eficacia Anti Fractura de la Vitamina D

Para aquellos en la audiencia que están familiarizados con la Vitamina D, les suplico su indulgencia.  Esto tal vez sea como predicar al coro esta tarde. Usted ya ha visto o escuchado antes lo que aquí se expondrá, es como un refuerzo para incrementar su sensibilidad para la detección y tratamiento de la deficiencia de vitamina D en sus pacientes.

Visión General de la Vitamina D

Diapositiva 2. El Iceberg de la Vitamina D

Quiero puntualizar que la vitamina D es como un iceberg. La parte con la que hemos estado tratando en los últimos 90 años es la parte que nosotros hemos podido ver arriba de la superficie, y este es uno de los tratos con la economía del calcio--absorción del calcio, resorción ósea y así sucesivamente.  Pero la parte grande trata con la regulación del ciclo celular, y ese es un tema  que estaré tratando mañana en la mañana.  Pero mi atención esta tarde es respecto al hueso y a la fragilidad, y en eso me concentraré.

Diapositiva 3. El  25(OH)D Continuo

Creo que todos reconocemos que la medición del estado de vitamina D es el suero 25-hidroxi- D, lo cual he expresado aquí en nmol/L, que es como lo tenemos que expresar en la mayoría de la literatura médica, pero usted lo multiplica por 4 para convertirlo a las unidades que su laboratorio clínico le dará.  Así que 150 se convierten en 60 y 75 en 30.  Por ejemplo, esos son números que usted generalmente recibe en su resultado de laboratorio.  Hemos reconocido por largo tiempo esa deficiencia, como se dice en la literatura, aplica a las personas con un valor menor de 20 nmol/L, o 8 ng/mL, y esas personas son quienes tienen osteomalacia o raquitismo si son niños, o si tuviera que tomar una biopsia ósea, usted vería evidencia histológica de ello.  Mientras que la gente de arriba, digamos un numero cerca de 80, generalmente serían reconocidas como normal, y entretanto la literatura ha utilizado un término curioso  llamado insuficiencia, al cual regresaré en un momento. El limite entre esos dos ha cambiado a través de los años, pero intenta moverse hacia la derecha con un consenso en crecimiento de 75 a 80 es probablemente la parte final del rango normal o 30 a 32 ng/mL.

Diapositiva 4. El 25(OH)D Continuo

Ahora es mas útil, yo pienso,  que en lugar de designar como deficiencia y otros términos se debe hablar de enfermedades. Abajo de 20 estamos hablando de raquitismo y osteomalacia, y entre 20 y 80 estamos hablando acerca de osteoporosis.  No es la única causa para la osteoporosis por ningún motivo, pero si se tiene un estado inadecuado de vitamina D en ese rango, entonces usted está en riesgo de osteoporosis. Y finalmente un valor totalmente normal es algo arriba, digamos 80 nmol.

Diapositiva 5. Prevalencia

Ahora, que tan común es este problema de estado inadecuado de vitamina D?

Diapositiva  6. 25(OH)D &  iPTH en suero

Esta es una gráfica de un ensayo que fue publicado en el  The New England Journal of Medicine hace 9 años, un estudio de 290 pacientes internos consecutivos en una sala médica general en el  Massachusetts General Hospital. En esta gráfica, lo que está anotado es la concentración de hormona paratiroidea como una función del  serum 25-hydroxy D. Usted observa que el estado de vitamina D declina hacia la izquierda, la PTH aumenta.  Esa es compensación.  Algunas veces es llamada hipertiroidismo secundario, pero realmente es euparatiroidismo primario, debido a que las glándulas paratiroideas están respondiendo a la inadecuada entrada de calcio como una consecuencia del estado inadecuado de vitamina D. Ahora la línea vertical es la parte baja final del rango de referencia, y el ensayo reportó que el 57% de esos pacientes de la médica general tenían valores  25-hidroxi D abajo del final bajo del rango de referencia, y 22% estaban en el rango de osteomalacia. Puntualizo que la osteomalacia no ha sido un diagnóstico clínico en estos pacientes.  Simplemente no ha sido reconocida.  El ensayo no especifica referencia, pero de la información presentada, usted puede calcular que más del 85% de los pacientes están abajo de 80 nmol o estarán en el rango inadecuado, Sin embargo por favor defínalo, asi que toda esta gente para propósitos prácticos necesitan mas vitamina D.

Diapositiva 7. NHANES -III

Obtenemos el mismo tipo de información de NHANES. Este es un ensayo publicado por  Anne Looker hace 5 años, tomando la información de NHANES III. El NHANES para aquellos que no están familiarizados con estos nombres, es el National Health and Nutrition Examination Survey. Ha sido conducido por el Servicio de Salud Pública del centro de Estadísticas de Salud en los últimos 30 años y con bases de continuar, y NHANES III fue al inicio de los noventas. Esta es la distribución de valores en una muestra grande de mujeres entre 60-80 años de edad.  El porciento de estas mujeres, lo suficientemente sanas o al menos aparentemente sanas como para ir al centro para una evaluación, fue abajo de la parte baja del rango de referencia, y 77% estuvieron abajo de 80 nmol/L. No son solamente pacientes hospitalizados con una enfermedad médica, sino generalmente individuos ancianos como grupo, quienes tendrán un nivel inadecuado de vitamina D si viven en los Estados Unidos.

Diapositiva 8. Prevalencia en Fractura de Cadera

Si observamos pacientes sin enfermedades de huesos rotos como fractura de cadera, este es un ensayo publicado de Finlandia hace 2 años acerca de 223 casos de nuevas fracturas de cadera al sudeste de Finlandia. 50% estaban  por debajo de 37.5 nmol/L, y de aquellos, 67% estuvieron por debajo de  37.5 nmol/L, el pasado invierno. Ustedes verán que para el tiempo que usted este por debajo de 74 nmol/L, lo cual yo considero inadecuado, tendrá esencialmente a toda la población de fractura de cadera con deficiencia de vitamina D.

25-Hidroxi-D

Diapositiva  9. Baja 25(OH)D en Osteoporosis

Aquí tenemos información la cual fue reunida en un estudio que buscaba la prevalencia de un estado inadecuado de vitamina D como una función de latitud en individuos que estaban siendo tratados por osteoporosis y probablemente por lo tanto estaban tomando suplementos de calcio y vitamina D.   Independientemente de la latitud en el grado norte, 48.7 estaban abajo de 30 nmol, y en el grado meridional, 54.7%. El vivir en el sur podría ayudar pero no salían a la calle  o no producían Vitamina D o algo.  En cualquier caso, la insuficiencia de vitamina D es común a lo largo de Estados Unidos.  He venido puntualizando que los valores abajo de 80 no son saludables.

Diapositiva 10. ¿Cual es la Evidencia para la Enfermedad o Disfunción a niveles de  25(OH)D en suero  entre 20 y 80 nmol/L?

Cual es la evidencia para enfermedad o disfunción a niveles de 25D en suero entre valores de 20 y 80 nmol/L o entre 80 y 32 ng/mL. Veámoslo.

Diapositiva 11. 25(OH)D & iPTH en suero

Diapositiva  12. 25(OH)D y  iPTH en suero

Aquí, retrocederé al estudio de Thomas publicado en el The New England Journal of Medicine del cual acabo de hablar.  Lo que ustedes ven ahí es que la hormona paratiroidea se vuelve mínima a un valor de cerca 80 nmol/L y a todos los niveles abajo de eso, la secreción de hormona paratiroidea es elevada, lo cual significa que el remodelado óseo se elevará.  Como lo veremos mas adelante, las tasas de remodelado óseo están asociado con un aumento de fragilidad.  Esta es una situación no saludable, y es sin duda alguna un factor de riesgo para fractura.  Pero mas directamente, me gustaría mostrarles información de la función canónica de la vitamina D, la que aprendimos en nutrición 101. La  Vitamina D es importante para promover la absorción de calcio.

Diapositiva  13. 25(OH)D Continuo

Nosotros  estudiamos esto en un grupo de mujeres posmenopáusicas.  Las estudiamos dos veces con un año de diferencia, en la primavera, cuando en Omaha, el nivel de vitamina D estaba en su punto mas bajo del año. Les dimos durante un año vitamina D para subirlos hasta donde los queríamos, y simplemente los estudiamos  como estaban al siguiente año.  Esto fue publicado hace 4 años en el  Journal of American College of Nutrition. Fuimos capaces de subir los niveles de vitamina D de 50 a cerca de 83 nmol/L.   Así que los trajimos de un rango que podría estar dentro del rango de referencia a arriba de nuestro número mágico de 80 nmol/L.

Diapositiva 14.  25(OH)D Continuo

Y esto es lo que encontramos cuando estudiamos la absorción del calcio.  Lo estudiamos con una carga de 500mg de calcio utilizando un método farmacocinético.  Hay una absorción fraccional en la barra verdosa bajo la condición de no suplementos de vitamina D pero aún a valores normales . Hay absorción de calcio bajo suplementos de vitamina D.  Como verán la absorción es mejorada un 68% o dos tercios mejor que como estaba bajo otras condiciones.

Estado de Vitamina D

Diapositiva 15. Estado de Vitamina D y Economía de Ca

No solamente mejoró la absorción de calcio, pero el calcio en suero fue más alto también, y el nivel de hormona paratiroidea fue bajo.  Estos son exactamente los tipos de cambio que usted esperaría porque la absorción pone mas calcio en la sangre, y el calcio en suero debe elevarse y por lo tanto la secreción de hormona paratiroidea debe caer.

 

Diapositiva  16. Estado D y Economía de Ca

Ahora usted notará que todas estas diferencias, particularmente el calcio y PTH son relativamente pequeños, pero son estadísticamente significativos.   No serían detectados en pacientes individuales, están todos dentro del rango normal, pero usted está viendo el comportamiento fisiológico como usted lo habría predicho bajo estas circunstancias.

25-Hidroxi D Continuo

Diapositiva 17. La 25(OH)D Continuo

Esto que probablemente haga la diferencia, fue demostrado el mismo mes , nuestro ensayo fue publicado en el  British Medical Journal se trata de una prueba aleatorizada controlada de 5 años de duración de cerca de 2700 hombres y mujeres sanas en Gran Bretaña a los cuales se les dieron 100,000 unidades de Vitamina D 3 veces al año.  Eso nos dio un promedio de 800 800 IUs/al día. Como dije, fue publicado en el BMJ hace 4 años  este mes.  Elevaron la 25-hidroxi D en suero en sus pacientes de 50 nmol a cerca de 75 nmol o produjeron casi el mismo cambio en nuestros sujetos con el mismo punto de inicio. ¿Y que pasó? Las tasas de fractura fueron reducidas significativamente. La combinación de fracturas vertebrales, de cadera y antebrazo fueron reducidas en un 33%.

Umbral de Vitamina D

Diapositiva  18. Un umbral de Vitamina D 

Aquí tenemos mas información sobre la absorción de calcio resumiendo varios estudios, los cuales uní para este propósito.  El acceso vertical es la fracción de absorción y el horizontal es la 25-hidroxi-D en suero. Usted ve que hay una especie de efecto umbral, que a bajos valores de 25-hidroxi-D en suero, la eficiencia de absorción mejora hasta que la eleva en algún lugar cercano de  80 nmol/L, y entonces se vuelve plano. Yo habría dicho hace algunos meses que lo que usted esta viendo es la suma total de la literatura mundial, porque solo algunas personas miden la absorción de calcio utilizando métodos rigurosos.

25-Hidroxi-D en suero

Diapositiva 19. Absorción vs 25(OH)D

Pero en la reunión de la IOF (International Osteoporosis Foundation) en junio pasado, un grupo de individuos que trabajan para Merck Sharp & Dohme (MSD) presentaron información sobre el efecto de Fosamax+ D en la absorción de calcio, esto es el componente D en el Fosamax+ D, y los 2 puntos que usted ve ahí arriba muestran la diferencia  en la eficiencia de absorción entre aquellos que toman el Fosamax sin la vitamina D y aquellos que toman el Fosamax + D.

Diapositiva 20. Absorción vs 25(OH)D

Usted ve la relación es exactamente la misma como lo vimos en nuestra propia información.  Los valores son movidos ligeramente arriba porque el método fue diferente.  Lo importante es que dentro del rango de referencia hay una mejoría en la eficiencia de absorción al elevarse el nivel de vitamina D en suero a aproximadamente 80 nmol/L. Ahora esta es la información de pruebas controladas experimentales  a la fecha,  pero tenemos un mundo de datos de observación.

Diapositiva 21. 25(OH)D en suero y DMO de cadera

Por ejemplo, aquí otra vez con NHANES, estamos viendo el 25-hidroxi-D en suero y la DMO de cadera en un estudio de Heike Bischoff, publicado en el American Journal of Medicine hace 3 años. Lo que ve son los valores de DMO, todos ajustados a la misma línea base, obviamente diferentes grupos raciales tendrán diferentes nivel de antecedentes. Todos ajustados a la misma línea base.  Primero blancos no hispánicos, después Hispánicos y Afro-americanos.  Lo que usted ve claramente que al elevarse el 25-hidroxi-D en suero, la DMO también se eleva. Esto es lo que estamos viendo en la población de Estados Unidos, y esto es en adultos jóvenes sanos de 20 a 49 años de edad.  Así que claramente existe alguna asociación entre el estado de la DMO y los valores de 25-hidroxi-D en suero.

Vitamina D y Riesgo de Caída

Diapositiva 22. Vitamina D y Riesgo de Caídas

Ahora ¿que hay acerca del riesgo de caída?  Este es un estudio agradable., fue publicado en el  JBMR hace 4 años.  Fue una estudio aleatorizado controlado de mujeres de edad avanzada que tenían un nivel bajo de Vitamina D, solamente 12 ng/mL y eso sería solo 30 nmol/L.  A ellas se les dió en un estudio contra placebo doble ciego, ya fuese calcio solo o calcio mas vitamina D, 800 unidades internacionales en este caso.  Y lo que observamos fue cerca del 50% en reducción de caídas dentro de las 12 semanas de tomar suplementos de vitamina D.  El calcio en este caso sirvió como un placebo, porque no se predijo ninguna asociación entre la ingesta de calcio y el riesgo de caída.  El mismo tipo de información ha sido proporcionada nuevamente en la información observacional.

Diapositiva 23. Vitamina D y  Riesgo de Caída (continuación)

Hubo un análisis secundario de la prueba que Bess Austin publicó en The New England Journal of Medicine  hace diez años de calcio y suplementos de vitamina D con efectos en el riesgo de fractura.  Pero en este caso, Bischoff and Dawson-Hughes  vieron el efecto del suplemento sobre el riesgo de caída en un análisis de protocolo de mujeres recibiendo, ya fuese placebo o calcio más vitamina D.

Diapositiva  24. Vitamina D y Riesgo de Caída (continuación)

Usted observará una reducción substancial en la frecuencia de caída en esta prueba controlada.  Y cuando comparen su análisis con mujeres que fueron sedentarias, quienes por lo tanto tal vez estuvieron en un alto riesgo de caída, ellos observaron  cerca de tres cuartos de reducción en el riesgo de caída bajo estas circunstancias. A pesar de que esta fue un estudio aleatorizado controlado, las caídas no fueron el resultado original primario, así que me refiero a esto como un estudio de observación, pero aún el hecho de que aquellos que obtuvieron vitamina D fue determinada por la aleatorización y no por otros factores como podría ser el caso en un estudio típico observacional.  El estudio  Amsterdam Longitudinal Aging ha mostrado información similar.

La Vitamina D y la Función Neuromuscular

Diapositiva 25. Vit D y Función Neuromuscular

Aquí hay información de cerca de 1,400 hombres y mujeres, con un promedio de edad de 75 años.  Ellos observaron el desarrollo muscular en una escala de 12-puntos y aquí vemos que su evaluación como una función del valor de la 25-hidroxi-D en suero separado en cuartiles de 25 nmol cada uno. El primero fue 25 nmol o menor, el segundo fue 25 a 50; 50 a 75, y arriba de 75, y así los siguientes. Puede observarse una tendencia hacia arriba, y en efecto, cada paso fue estadísticamente diferente significativamente del que le seguía. Así que no es solo una tendencia, pero en efecto cada valor individual es mas alto.  Bien no fue arriba de 75 porque no tuvieron suficientes personas mayores con valores arriba de 75 para probar cualquier cosa mas allá de eso. Pero claramente si usted tiene que escoger un nivel, no escogería  los que están en esos cuartiles bajos.

25-Hidroxi-D alcanzado

Diapositiva 26.  25(OH)D alcanzado y Fractura de Cadera

Similarmente, un  meta-análisis, nuevamente publicado por Heike Bischoff hace algunos años, observó la relación entre riesgo relativo de fractura de cadera y el  25-hidroxi-D en suero alcanzado, y yo puntualizo, que,  la dosis oral no es importante.  Lo que es importante es lo que le pasa al nivel de sangre. Si usted no obtiene un nivel terapéutico, de hecho usted no obtiene nada. Lo que ellos mostraron muy claramente fue que usted necesita un nivel de sangre de 30 o mayor para obtener una reducción significativa en el riesgo de fractura.  Así que el énfasis debe ser en ese lado de la historia.

Diapositiva 27. En breve, aumentando el  25(OH)D en suero de 50 a ~80 nmol/L mejora la absorción de Ca, eleva la DMO y reduce tanto caídas como riesgo de fractura.

En resumen, yo pienso que todos podemos concluir con seguridad que elevando el  25(OH)D sérico de 50 para que permanezca cerca de 80 nmol, o de 20 a 32 ng, mejora la absorción de calcio, eleva la DMO y reduce tanto caídas como riesgo de fractura.

D₂ vs D₃

Diapositiva  28. Fuentes

¿Que hay de las fuentes de Vitamina D?

Diapositiva 29. D₂ vs D₃

Tenemos D₂ y tenemos D₃. resulta que no son equivalentes, a pesar de que son medidas en las mismas unidades. Laura Armas de un grupo en Creighton observó este tema y lo publicó hace un par de años en el Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. Dio 50,000 UIs como dosis única oral ya fuese de D₂ o D₃ y midió el cambio en  25-hidroxi-D en suero por las siguientes 4 semanas. Lo que ve es que la 25 D para el tratamiento de D₂  y para el tratamiento de D₃. Una foto vale 10,000 palabras. Usted puede ver que no son lo mismo.  La elevación es la misma en los primeros días, así que la absorción es la misma. La 25 hidroxilación es la misma, pero  la D₂ disminuye al tercer día y la D₃ no disminuye hasta el día 14. La D₂ limpia el sistema mucho más rápido.  Ha aumentado el catabolismo de la vitamina D bajo estas circunstancias.

Diapositiva 30. D₂ vs D₃ -- Área bajo la curva

Si observa el área bajo la curva, usted verá que después de 28 días la  D₃ era más de 4 veces tan potente que la  D₂.  A pesar de eso usted puede tratar pacientes perfectamente bien con  D₂, es mas difícil y porque no utiliza el producto natural que es la D₃.

Seguridad

Diapositiva 31. Seguridad

Me gustaría concluir con el tema de Seguridad.

Diapositiva  32. Seguridad y Dosis Altas

Este es un grupo de hombres que estudiamos en nuestro laboratorio, el promedio de edad fue cerca de 39, por un período de 5 meses.  Recibieron 5,000 y 10,000 UIs por día, cada día, por un período de 5 meses.  Esto es el  calcio sérico al inicio y al final del período de tratamiento. No había hipercalcemia, no solamente durante el período de tratamiento pero en ningún valor individual, y lo verificamos semanalmente o mensualmente de acuerdo como sea el caso.  Simplemente no hay tendencia alguna..

Diapositiva 33. Seguridad y Dosis altas (continuación)

En extensión de experimentos, los cuales no tengo la oportunidad de resumir aquí, las  5,000 a 10,000 UIs no elevan el calcio sérico, y no elevan el calcio en la orina.  Además, los niveles de 25 D que esa dosis produce, reproduce lo que usted encontraría al final del verano en trabajadores al aire libre.  Estos son, en esencia, niveles no fisiológicos.

25-Hidroxi-D e intoxicación con Vitamina D 

Diapositiva 34. 25(OH)D y Intoxicación con vitamina D

Ahora en un estudio de intoxicación con Vitamina D que fue publicado por Reinhold Vieth hace 8 años, el observó en un grupo de individuos tratados con diferentes niveles de vitamina D, y también observo en casos reportados de intoxicación con vitamina D.  La ingesta de vitamina D esta atravesando el acceso horizontal y lo que usted ve ahí es que usted no empieza a llegar al área de intoxicación de vitamina D hasta que usted tiene una dosis diaria regular que excede 10,000 UIs por día .  En un estudio publicado en  The American Journal Clinical Nutrition hace solo dos meses, revisamos el tema de ¿cual sería el nivel de ingesta tolerable ?, y nuestra conclusión es que debería ser de 10,000 UIs por día, porque esa es una ingesta segura.  No creo que muchas personas necesiten  esa dosis, pero es agradable saber que hay un margen terapéutico de seguridad.

Conclusiones

Diapositiva 35. Conclusiones

Con esto, Me gustaría concluir.  Creo que les he mostrado que el  25-hidroxi-D en suero debería ser 80 nmol/L o más alto; que los  niveles de Vitamina D bajos son altamente prevalentes, y que la vitamina juega un papel clave para normalizar los niveles de PTH  y reducir el riesgo de muchas enfermedades crónicas.  La deficiencia de la Vitamina D esta asociada con el riesgo en aumento de caídas y fracturas, y la ingesta de vitamina D mas alta de la actualmente recomendada es perfectamente segura. 

Diapositiva 36. Gracias

Les Agradezco

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